Изучение дрозофил приближает ученых ДВФУ к развитию антираковой терапии
Ученые Дальневосточного федерального университета (ДВФУ) обнаружили, что белок RPS-12 в развивающемся глазе плодовой мушки в избыточном количестве может провоцировать трижды негативную форму рака молочной железы и, возможно, некоторые другие форм рака, - сообщает "Вести: Приморье" со ссылкой на пресс-службу ДВФУ. Белок опосредованно влияет на активацию важного межклеточного сигнального пути, включенного на этапе эмбриона, но выключенного в здоровых клетках взрослого организма. Об этом исследователи Дальневосточного федерального университета (ДВФУ), Университета Женевы и Института белка (Пущино) рассказали в журнале Scientific reports.
Используя плодовых мушек и ДНК-библиотеку клеток рака молочной железы трижды негативной формы, ученые запустили программу массированного скринирования потенциальных онкогенов человека — генов, активирующих элементы ракового перерождения после мутаций. Для этого гены, экспрессирующие в опухоли человека, «встраивали» в геном глаза дрозофил, запускали их экспрессию и наблюдали за потенциальными дефектами развития глаза мушек.
Внимание ученых привлек фенотип мушек, который возник при «пересадке» и экспрессии белка RPS-12: глаз дрозофилы уменьшался и приобретал зеркальный вид.
«Это напоминало классический зеркальный фенотип, который еще в 20-е годы ХХ века открыл отец дрозофилиной генетики Томас Морган. Только в 1990-е годы удалось понять, что в основе мутации лежит ген Wingless. Этот ген дрозофил практически полностью совпадает с WNT-генами, запускающими одноименный сигнальный путь у людей. Активность WNT-сигнального пути жизненно необходима для развития человеческого организма на эмбриональном этапе, однако на поздних этапах он выключен. В силу мутаций или эпигенетических изменений сигнальный путь может быть перезапущен, и тогда исходно здоровые клетки начинают массированно делиться во взрослом организме. Это служит одной из причин развития трижды негативного рака молочной железы и некоторых других форм рака: кишечника, некоторых форм рака печени и т.д.», — поделился идеолог проекта, заведующий лабораторией фармакологии природных соединений Школы биомедицины ДВФУ Владимир Катанаев.
Ученые выяснили, что после экспрессии человеческого RPS12 в глазу дрозофилы избыточно активировался WNT/Wingless-сигнальный путь, что и приводило к фенотипу зеркального глаза. Чем больше белка RPS12, тем больше клетки производили активную форму Wingless, способную достигать удаленных участков. Когда количество RPS12 уменьшали, количество активной формы Wingless снижалось.
«Белки семейства Wingless-WNT очень «липкие». Их натуральное распространение в тканях — четко контролируемый процесс, а количество активных форм, которые могут мигрировать на дальние расстояния, строго регламентировано. WNT представляет из себя пример морфогенов — веществ, которые в ходе эмбриогенеза производятся в строго заданном месте и распространяются сквозь ткань, создавая градиент концентрации. Если рассмотреть в качестве примера руку человека, то ладонь, локоть, плечо формируются за счет реакции клеток на разную концентрацию морфогена WNT», — говорит Владимир Катанаев.
Ученый объяснил, что за производство WNT-форм, способных к распространению сквозь ткань на дальние расстояния, отвечают специальные механизмы. Один из них команда изучила ранее: в его основе лежит белок регги-флотиллин (reggie-1/fotillin-2).
«Оказалось, что RPS12 играет схожую роль. Таким образом, мы приоткрыли новый механизм контроля над производством активных форм WNT и предполагаем, что белок RPS12 может стать новой потенциальной мишенью для антираковой терапии. Дальнейшие исследования покажут, насколько новая мишень действительно подходит для подавления», — подчеркнул Владимир Катанаев.
Около 70-80 процентов генов, отвечающих за человеческие заболевания, имеют гены-ортологи у дрозофил. В эволюционном понимании это практически одни и те же гены, но с некоторыми индивидуальными последовательностями у людей и плодовых мушек.
Глаз дрозофилы развивается сложно и многоэтапно. На различных этапах активируются практически все известные у людей сигнальные пути и клеточные механизмы. Исходя из этого, ученые сделали предположение, что любой онкоген человека, если его «пересадить» в глаз дрозофилы, приведет к нарушению его развития. Муха с пораженным глазом продолжает жить до взрослого состояния, а значит, есть возможность наблюдать за развитием нарушений, просто изучая насекомое через микроскоп.
Проект скрининг-платформы на клетках глаза плодовой мушки получил название Humana Fly. Ученые приступили к нему более 10 лет назад в Институте белка (Пущино) с целью найти новые человеческие онкогены. Финальные эксперименты первого этапа были проведены в 2020 году. Сформирована обширная генетическая библиотека для последующего поиска веществ и механизмов, отвечающих за развитие рака.
Разработка инновационных и перспективных методов борьбы с заболеваниями является одним из приоритетных научных направлений для Дальневосточного федерального университета. Особое внимание уделяется исследованию современных методов диагностики и лечения рака и других трудноизлечимых болезней на молекулярном и генетическом уровнях. Работа ведется на собственной научной базе университета и в сотрудничестве с крупнейшими научно-исследовательскими центрами мира.
